AI는 신약개발에 어떻게 활용될까? 항생제 개발의 사례 (2) Explainable Deep Learning

 

AI는 신약개발에 어떻게 활용될까? 항생제 개발의 사례 (1) 할리신

 

위의 글에서 이어지는 내용입니다. 2020년 Cell paper로 신규 항생제 개발에 딥 러닝을 도입한 짐 콜린스 랩에서 2023년 네이처 논문을 냅니다. 제목은 Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning. 쉽게 말하자면 AI를 활용하되, 그 예측 과정을 투명하게 보여주는 설명 가능한 딥러닝(Explainable Deep Learning) 방법을 제시한 것입니다. 

 

앞서 나온 2020년 cell paper의 방법은 소위 블랙박스 스크리닝 (Black Box Screening)이라고 볼 수 있습니다. AI가 예측은 하지만, 그 예측의 화학적 근거를 명확히 제시하지는 못한 방법이었죠. 하지만 이번엔 AI가 항균 활성을 예측한 근거(특정 부분 구조)를 제시하는 설명 가능한 딥러닝 (Explainable Deep Learning) 방법을 사용한 것이죠.

 

연구팀은 무려 39,312개의 화합물에 대해 항생제 활성 및 세포 독성 데이터를 측정한 후 그 결과를 그래프 신경망 (Graph Neural Networks, GNN) 앙상블을 훈련시켜 화합물의 항생제 활성과 독성을 예측시켰습니다. 즉 AI가 높은 항생제 활성을 예측한 화합물의 chemical substructure가 무엇인지를 역으로 추적했다는 것입니다. 그리고 AI의 예측과 화학적 근거를 바탕으로 연구팀은 약 1,200만 개가 넘는 화합물 라이브러리에서 항생제 활성과 독성을 예측한 후 3,646개의 유망 화합물을 선별했고, 그 중 283개를 실제로 테스트하였는데, AI가 주목한 화학적 패턴(rationale groups)에 따라 화합물들을 그룹화하여 체계적으로 분석한 것입니다. 

2023 Nature paper, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06887-8

 

그 결과 화합물 1(Compound 1)과 화합물 2(Compound 2)로 명명된 두 가지 선도 화합물을 발견하였고 이들 화합물은 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)과 반코마이신 내성 장구균(VRE)에 선택적으로 작용하는 특성을 보였을 뿐만 아니라 기존 항생제와는 구조적으로 완전히 다른 새로운 클래스에 속하였으며 박테리아 세포막의 양성자 구동력(proton motive force)을 붕괴시켜 박테리아를 죽인다는 것을 밝혔습니다. 피부감염 동물실험에서도 어느 정도의 효능을 밝혔구요. 

 

2020년 Cell paper의 연구는 기존 화합물 라이브러리를 스크리닝하는 데 집중했다면, 2023년 연구는 AI가 학습한 화학적 패턴을 명시적으로 추출하고 이를 바탕으로 구조-활성 관계(structure-activity relationships, SAR)를 체계적으로 탐색했다는 의의가 있습니다. 화합물 1과 2의 핵심 부분구조(rationale)을 중심으로 17개의 유사체를 합성하여 테스트함으로써, 어떤 화학적 변형이 활성을 향상시키거나 감소시키는지 파악할 수 있었던 것이죠. 

 

자, 그러면 마지막으로 남은 건 어떤 것이 있을까요? 그건 아예 처음부터 자연계에 존재하지 않는 완전히 새로운 항생제를 만들어낼 수 있느냐, 이겠죠. 그리고 2025년 10월 (온라인에선 8월) 또 하나의 Cell paper를 내게됩니다. 그건 다음 시간에...ㅎ