AI는 신약개발에 어떻게 활용될까? 항생제 개발의 사례 (3) 생성형 딥 러닝

AI는 신약개발에 어떻게 활용될까? 항생제 개발의 사례 (1) 할리신
AI는 신약개발에 어떻게 활용될까? 항생제 개발의 사례 (2) Explainable Deep Learning

 

위의 글들에서 이어지는 마지막 내용입니다. 앞서 두 개의 Big paper로 AI를 활용한 새로운 계열의 항생제 개발이 가능하다는 것을 보여준 짐 콜린스 랩에서 2025년 가을 또 하나의 Cell paper를 발표합니다. 제목은 A generative deep learning approach to de novo antibiotic design. 한마디로 이전의 연구가 AI를 활용해서 어떤 구조를 발견(discovery)하고 설명하는 것이었다면 이번엔 아예 새로운 구조를 생성(generation)하는 것이라고 할 수 있죠.

 

이를 위해 연구팀은 두가지 전략을 구상했는데 첫번째는 단편 기반(fragment-based) 디자인 방법이고 두 번째는 드 노보(de novo) 디자인 방법입니다. 단편기반 디자인 방법은 항균 활성을 보이는 특정 화학 단편을 출발점으로 삼아 분자를 확장하는 방식이고 드 노보 디자인 방법은 특정 단편 구조에 제한받지 않고 완전 자유롭게 분자구조를 생성하는 방식입니다. 

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.033

 

연구팀은 다제내성 임질균(Neisseria gonorrhoeae) 치료용 항생제 개발에 단편기반 디자인 방법을 사용했습니다. 먼저

1) 약 4,500만 개의 화학 단편 라이브러리를 구축한 후

2) 그래프 신경망(Graph Neural Networks)으로 스크리닝하여 약 400만 개의 항균 활성이 예측되는 단편을 선별하고

3) 인간 세포에 독성이 있거나, 화학적으로 불안정하거나, 기존 항생제와 너무 유사한 단편들을 제거한 후

4) 기존 항생제와 전혀 다른 F1이라는 단편을 확보한 후

5) F1을 출발점으로 삼아 두 가지 생성형 알고리즘(CReM과 VAE)을 적용하여 F1을 포함하는 약 700만 개의 후보 화합물을 생성하고

6) 임질균에 대한 활성을 in silico 스크리닝하여 약 1,000개로 좁힌 다음에 80개를 합성 의뢰하였으나

7) 80개 중 오직 2개만 합성이 가능했는데, 그 중의 하나가 NG1이라는 물질이었다고 합니다. 그리고 이 NG1은 임질균을 매우 효과적으로 죽였을 뿐만 아니라, 다제내성 임질 감염 마우스 모델에서도 뛰어난 효과를 보였습니다.

 

그 다음에 연구진은 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)을 타겟으로 드 노보 디자인 방법을 적용했는데, 이 방법은 특정 단편에서 시작하지 않고, 원자들이 화학적으로 결합할 수 있는 일반 규칙만을 따라 분자를 자유롭게 디자인하도록하는 방식으로서 2,900만 개 이상의 화합물이 생성되었으며, 단편기반 방식과 유사한 필터링 과정을 거쳐 후보물질을 90개로 좁혔고, 이 중 22개를 합성에 성공하였다고 합니다. 그리고 그 중 6개가 다제내성 황색포도상구균에 대해 강력한 항균 활성을 보였고 최고 후보인 DN1은 MRSA 피부 감염 마우스 모델에서 효능을 나타내었습니다.

 

결론적으로 콜린스 랩 연구진은 3,600만 개 이상의 이전에 존재하지 않았던 화합물을 디자인하고 계산적으로 스크리닝했으며, 그 중 24개를 실제로 합성하여 테스트한 결과 7개가 항균 활성을 보였고, NG1과 DN1이라는 두 개의 리드 화합물을 얻었습니다. 또한 NG1은 그람 음성 박테리아 외막 합성에 관여하는 LptA(Lipopolysaccharide transport protein A)를 억제하는 신규기전을 갖고 있음을 밝혔고, DN1은 박테리아 막을 파괴하는 방식으로 작동하지만, NG1보다는 덜 특이적이어서 더 넓은 작용 메커니즘을 갖고 있을 것으로 추정하였습니다. 

 

이상의 결과를 보면 AI를 통해 새로운 물질을 디자인하고 in silico 스크리닝을 통해 hit 가능 물질의 탐색이 가능함을 알게 되었습니다. 하지만 여기서 생각치 못한 허들이 하나 생겼는데, 그건 디자인한 물질 중에 인간들이 실제로 합성하지 못하는 물질들이 많이 있다는 것입니다. 단편 기반 접근법에서는 80개 중 2개만 합성 가능했고(2.5%), 드 노보 접근법에서도 90개 중 22개만 합성 가능했으니까 말이죠. 물론 이전 연구와 마찬가지로 독성, 체내 대사 및 방출여부 등등 비임상, 임상시험 등 넘어야 할 산도 많겠지요. 

 

바야흐로 AI의 시대입니다. 과연 AI가 항생제를 비롯한 다른 신약개발에 어떻게 활용될 수 있을지 지켜보는 것도 참 흥미진진한 일이 될 것 같습니다. 

 

 

(추신) 아래는 AI 툴(챗GPT와 클로드)를 활용하여 3개의 논문을 요약한 표입니다. AI 시대니까 한 번 해봤습니다. ㅎㅎㅎ)

 

짐 콜린스 랩 논문 요약 정리표